MGUS

Bij vrijwel alle myeloompatiënten komt het voor dat een klein percentage plasmacellen, meestal niet meer dan een procent, in het bloed aanwezig is. Dit is geen ongunstig kenmerk van de ziekte. Wel buitengewoon ongunstig is het als de ziekte zich presenteert als plasmacelleukemie. Tussen de een tot vier procent van de myeloompatiënten heeft een plasmacelleukemie bij diagnose. Bij de plasmacelleukemie is het percentage myeloomcellen in het bloed veel hoger: minimaal vijf procent van de witte bloedcellen. De symptomen zijn meestal zeer heftig, met ernstige bloedarmoede, bloedingen door tekort aan bloedplaatjes en gestoorde nierfunctie. Veel meer dan bij ‘standaard’ myeloom bevinden de kwaadaardige cellen zich in de lever, de milt en in het hersenvocht. Dat komt omdat de plasmacellen veel meer autonoom zijn en niet zoals de ‘standaard’ myeloomcellen voor hun groei afhankelijk zijn van de beenmergomgeving. Bij het DNA-onderzoek (cytogenetica) van deze plasmacellen worden bijna altijd de meest ongunstige afwijkingen gevonden.

Als de aandoening al direct bij diagnose aanwezig is, spreken we van een primaire plasmacelleukemie; als de aandoening ontstaat tijdens het ziekteverloop van myeloom, spreken we van een secundaire plasmacelleukemie. De behandeling slaat vaak niet of maar kort aan.

(Antwoord m.m.v. Henk Lokhorst, hoogleraar hematologie VUmc)
FAQ uit HM 2016-3

Rimke Oostvogels, hematoloog UMC Utrecht: Een belangrijk onderdeel van de controle bij patiënten met de ziekte van Kahler is het bloedonderzoek. Hierbij kijken we naar het M-proteïne. Dit is de belangrijkste maat voor de activiteit van de ziekte. M betekent monoklonaal, er is dus een grote hoeveelheid van één soort antistof aanwezig. Dit kan IgG of IgA zijn, of in zeldzame gevallen IgD.  
Het M-proteïne wordt door de kankercellen in het beenmerg gemaakt. Bij sommige patiënten maken de myeloomcellen geen volledig M-proteïne, maar alleen onderdelen daarvan. Dat noemen we vrije lichte ketens of in het Engels free light chains. Soms kun je deze afwijkende eiwitten ook in de urine vinden, die noemen we Bence-Joneseiwitten.  

Over het algemeen is het M-proteïne (of de vrije lichte ketens of Bence-Joneseiwitten) hoog bij diagnose, daalt deze in geval van een effectieve behandeling en stijgt deze weer bij terugkeer van de ziekte. Hoe hoog de waarde exact is, kan tussen patiënten onderling sterk verschillen. Daarom kijken we vooral binnen één patiënt naar het verloop van deze waarde. Hoe verder het M-proteïne daalt (dat soms zelfs helemaal niet meer meetbaar is), hoe beter de ziekte in remissie is en hoe groter de kans is dat de ziekte ook langdurig rustig blijft. Over het algemeen treedt na verloop van tijd tijdens of na een behandeling een stabilisatie op, waarbij het M-proteïne een tijdlang niet verder daalt maar ook niet stijgt, hoewel heel kleine variaties soms wel kunnen voorkomen en niet direct reden voor zorg hoeven te zijn. Pas als de waarde met 25% vanaf de laagste waarde én met minimaal 5 (g/L) stijgt, en dit bovendien tweemaal bevestigd is in het bloedonderzoek, spreken we officieel van progressieve ziekte. 

Voor de vrije lichte ketens geldt dit bij een stijging van minstens 100 (mg/L) en voor Bence-Jones bij minstens 200 (mg/24u) stijging. Daarnaast worden bij twijfel over progressie van ziekte andere bloedwaarden zoals de nierfunctie, het hemoglobine en het calcium gecontroleerd. Ook wordt vaak een beenmergpunctie en/of een PET- of CT-scan van de botten verricht. 

De kwaadaardige myeloomcellen die achterblijven na een behandeling zijn verantwoordelijk voor het terugkomen van de ziekte. Dit geldt ook voor patiënten die een zogenaamde complete remissie (CR) hebben bereikt. Bij een CR is in de urine geen M-proteïne meer aantoonbaar en is het beenmerg op het oog schoon. Aangenomen wordt dat er bij een CR minder dan één myeloomcel op 100 -1000 normale beenmergcellen aanwezig is. Dat kunnen er nog steeds behoorlijk veel zijn, want we hebben wel 100-1000 miljard normale beenmergcellen.

Er zijn twee methoden om op een effectievere manier kwaadaardige myeloomcellen aan te tonen met een gevoeligheid van één op de miljoen normale beenmergcellen. We noemen dat het bepalen van Minimal Residual Disease (MRD), Minimale Rest Ziekte.

Een methode is via de zogenaamde flowcytometrie, waarbij in het beenmerg de myeloomcellen worden opgespoord door een combinatie van zes tot tien verschillende specifieke kleurstoffen. De andere methode is via het specifieke DNA van de tumorcellen.

Aangetoond is dat bij patiënten die ‘MRD-negatief’ worden, de ziekte langer wegblijft. Ook is naar alle waarschijnlijkheid de overleving beter. MRD-bepaling met de nieuwe methoden is (nog) niet standaard en wordt vooral toegepast bij patiënten die meedoen aan een wetenschappelijke studie. De methoden zijn ingewikkeld, duur en de bepaling heeft nog geen consequenties voor de behandeling. 

Antwoord m.m.v. Henk Lokhorst, hoogleraar hematologie VUmc
FAQ uit HM 2017-4

Achtergrond: in de besloten facebookgroep multipel myeloom zijn er nogal wat mensen die problemen krijgen met hun gebit. Een aantal mensen heeft hun tanden en kiezen preventief laten trekken. Komen problemen met het gebit vaker voor bij patiënten met multipel myeloom en wat is hier aan te doen?  
 
Rimke Oostvogels, hematoloog UMC Utrecht: 
‘Patiënten met multipel myeloom kunnen inderdaad vaker tandheelkundige klachten hebben. Hierbij speelt een aantal factoren een rol. Ten eerste ontwikkelt een groot deel van de patiënten botafwijkingen ten gevolge van de ziekte. Dit treedt bij ongeveer dertig procent van de patiënten ook op in de kaakbotten, met name in de onderkaak. 
Daarnaast vermindert zowel de ziekte als de vele behandelingen de afweer. Daardoor wordt het gebit net als veel andere plekken in het lichaam kwetsbaarder voor infecties. Hierbij maakt het natuurlijk ook uit of het gebit voorafgaand aan de diagnose al dan niet goed onderhouden was.’ 

‘Tijdens de behandelingen is het van belang om het gebit zo goed mogelijk te verzorgen om infecties te voorkomen. Zo mogelijk moeten tanden en kiezen die een groot risico vormen voorafgaand aan de start van de behandeling nog getrokken worden. Ook profylactische antibiotica en spoelingen met chloorhexidine of zoutoplossing kunnen helpen om infecties te voorkomen.’ 
‘Rondom een tandheelkundige ingreep adviseren we vaak (meestal eenmalig) aanvullende antibiotica te gebruiken, zeker bij patiënten die in een actieve behandeling zitten of het eerste jaar na autologe stamceltransplantatie.’ 

‘Verder kan behandeling met medicijnen tegen osteoporose met de stof bisfosfonaten (zoals APD en zometa) en bestraling in het gezicht aanleiding geven tot een complicatie in de kaak. Deze specifieke aandoening wordt de zogenaamde ‘osteonecrose van de kaak’ genoemd. Dit betekent dat de kaak beschadigd wordt doordat de bloedtoevoer onvoldoende is, waarbij het bot in feite afsterft. Dit treedt vooral op ter plaatse van de bothaarden ten gevolge van myeloom en na tandheelkundige ingrepen. Daarom is het belangrijk om vóór een ingreep het gebruik van bisfosfonaten altijd te vermelden aan de tandarts of kaakchirurg. Als het mogelijk is, moet het medicijn enkele maanden vóór en na de ingreep niet worden ingenomen.’

Rimke Oostvogels, hematoloog UMC Utrecht: Botaantasting is het meest voorkomende symptoom van de ziekte van Kahler. Negen op de tien patiënten krijgen hier bij de diagnose of in het verloop van het ziekteproces mee te maken. De botaantasting bij Kahler is meestal goed zichtbaar op een gewone röntgenfoto, een CT-scan of een MRI-scan. De typische ‘lytische’ bothaarden zijn hierop zichtbaar als ‘gaatjes’ in de botten. De bothaarden komen het vaakst voor in de rugwervels, ribben en het borstbeen, maar kunnen ook in armen en benen optreden.  

Effectieve behandeling van multipel myeloom zorgt in principe ook voor herstel van de botschade. Daarnaast worden alle patiënten met multipel myeloom behandeld met een extra medicijn om botafbraak tegen te gaan. Vanaf de diagnose is die behandeling minimaal twee jaar en opnieuw als de ziekte weer actief wordt.  
Meestal wordt gekozen voor pamidronaat (‘APD’) of zoledronaat. In het geval van een slechte nierfunctie wordt vaak denosumab voorgeschreven. Deze medicijnen worden iedere één tot drie maanden gegeven. Hiernaast wordt geadviseerd om calcium en vitamine D suppletie te gebruiken, tenzij het calciumgehalte al verhoogd is.  
Door deze maatregelen kan bij remissie van de ziekte ook herstel van de botten optreden. Dit noemen we ‘bone remodeling’. Het is dan vaak mogelijk om de botten weer meer te belasten. 
Als er aanhoudende pijnlijke haarden zijn, dreigende breuken of een haard in de wervelkolom waarbij het ruggenmerg bekneld kan raken, kan daarnaast behandeld worden met radiotherapie of een operatie door de orthopedisch chirurg.

Eerst even een korte uitleg over botziekte bij multipel myeloom. Bij myeloom zijn de kankerplasmacellen aanwezig in het beenmerg. Het beenmerg is een groot orgaan in ons lichaam waar de productie van alle bloedcellen plaatsvindt. Het beenmerg zit midden in de botten van bijna het hele skelet, behalve in de onderarmen, onderbenen, handen en voeten. Beenmerg is dus niet hetzelfde als bot.

Het skelet is ook een groot orgaan en bestaat uit botweefsel. Het is heel hard omdat het voornamelijk kalk bevat. Bot is geen stilstaand weefsel. Ook in de botten vindt afbraak en opbouw plaats, zoals bij de meeste weefsels in ons lichaam. De cellen die bot aanmaken heten osteoblasten en de cellen die bot afbreken osteoclasten.

Bij multipel myeloom zitten vaak op diverse plekken in het beenmerg groepen kankercellen bij elkaar. Deze cellen produceren daar in hoge mate eiwitten en moleculen die de osteoblasten volledig afremmen en de osteoclasten sterk aanzetten. Het nettoresultaat daarvan is dat het bot dat vlak bij deze plasmacellen zit geen botopbouw meer heeft en alleen botafbraak. Daardoor ontstaan de typische gaten in de botten bij multipel myeloom, de medische term is ‘lytische laesies’.

Als er op een scan vlekjes te zien zijn, en er is geen sprake van iets onschuldigs als extra kalkafslag of een botcyste, kan het bot aangetast zijn door de ziekte. We hebben in internationale richtlijnen met elkaar afgesproken wat de redenen zijn om met behandeling van de ziekte te starten. En botaantasting is daar een van. Het is ook een van de belangrijkste, omdat botaantasting bij ongeveer 90% van de patiënten voorkomt. En botaantasting geneest bijna niet. Dus de gaten die zijn ontstaan blijven altijd bestaan, ook als de plasmacellen in het beenmerg zelf met goede behandeling niet meer aanwezig zijn. En omdat deze gaten botverzwakking geven met risico op breuken en bij de ruggenwervels op ingezakte wervels betekent dit dat er behandeld moet gaan worden met chemotherapie om verdere botaantasting tegen te gaan.

Deze behandeling wordt gecombineerd met medicijnen, genaamd bisfosfonaten, die de activiteit van de osteoclasten afremmen. Dit is bijvoorbeeld alendroninezuur, pamidroninezuur of zoledroninezuur. Daarbij is voldoende calcium en vitamine-D inname belangrijk. Bespreek dit ook met je arts.

(Antwoord m.m.v. Monique Minnema, internist-hematoloog, UMC Utrecht Cancer Center)
FAQ uit HM 2017-3

In dat geval is er sprake van de ontwikkeling van ‘vrijeketenziekte’. De kwaadaardige myeloomcellen die aanvankelijk een intact M-proteïne produceerden, het IgG kappa, maken nu alleen nog maar een deel van het M-proteïne, de kappa lichte ketens. Dat is een verraderlijke situatie, omdat het M-proteïne aangeeft dat de ziekte stabiel is. De behandelend arts moet bedacht zijn op ontwikkeling van de vrijeketenziekte en hiervoor specifiek bloedonderzoek laten uitvoeren.

Vrijeketenziekte kan ontstaan tijdens het verloop van de ziekte, ook al was er bij diagnose sprake van alleen een intact M-proteïne. De vrijeketenbepaling in het bloed is geen routine bij de follow-up van myeloompatiënten, maar moet zeker worden uitgevoerd bij verdachte symptomen, ook al is er geen toename van het oorspronkelijke M-proteïne.

(Antwoord m.m.v. Henk Lokhorst, hoogleraar hematologie VUmc)

Tijdens de stamcelmobilisatie verzamelt het ziekenhuis zoveel mogelijk stamcellen. De ene helft wordt direct gebruikt, de andere helft bewaard voor als de ziekte terugkomt en er een tweede autologe stamceltransplantatie nodig is. Opnieuw stamcellen mobiliseren ná een hoge dosis melfalan is vrijwel nooit meer mogelijk, omdat dit middel erg schadelijk voor de stamcellen is. Omdat we dus altijd geprobeerd wordt voldoende stamcellen te verzamelen om twee autologe stamceltransplantaties uit te voeren, is het mogelijk om na eerdere autologe stamceltransplantatie een tweede te laten volgen. Voor een deel van de patiënten zal een tweede autologe stamceltransplantatie een optie zijn om alsnog de ziekte zo lang mogelijk rustig te houden.

(Antwoord m.m.v. Michel Schaap, hematoloog Radboudumc)
FAQ uit HM 2015-2

Er zijn sterke aanwijzingen dat donorstamceltransplantatie (allogene stamceltransplantatie) multipel myeloom kan genezen. Dit berust op het zogenaamde transplantaat-versus-myeloomceleffect: donorafweercellen herkennen de kwaadaardige myeloomcellen als vreemd en kunnen deze opruimen na een stamceltransplantatie. Soms gaat donortransplantatie echter gepaard met ernstige bijwerkingen, die bij tien tot vijftien procent van de patiënten fataal verlopen. Om deze reden wordt donorstamceltransplantatie niet meer uitgevoerd bij patiënten waarbij de ziekte nieuw is vastgesteld. In studies waarin donorstamceltransplantatie werd vergeleken met transplantatie met eigen stamcellen (autologe stamceltransplantatie) bleef de ziekte wel langer weg na een donorstamceltransplantatie, maar was de overleving niet verbeterd door het hoger percentage patiënten met fatale bijwerkingen.

Op de huidige behandeling met de nieuwe anti-myeloom middelen in combinatie met autologe (eigen) stamceltransplantatie reageert meer dan 85 procent goed. De ziekte blijft langdurig onder controle. 

(Antwoord m.m.v. Henk Lokhorst, hoogleraar hematologie VUmc)
FAQ uit HM 2015-4

Ongeveer twintig procent van de myeloompatiënten heeft een gestoorde nierfunctie bij het stellen van de diagnose. De belangrijkste oorzaak hiervan is neerslag van lichte ketens in de nieren. Lichte ketens zijn een onderdeel van het Kahlereiwit (M-proteïne). Andere oorzaken kunnen zijn: verhoogd calcium in het bloed en het gebruik van bepaalde pijnstillers, zoals diclofenac, naproxen en celecoxib. Deze laatste medicijnen moeten daarom zoveel mogelijk worden vermeden bij myeloompatiënten. Paracetamol heeft geen nadelige invloed. Bij een gestoorde nierfunctie moet de behandeling zo snel mogelijk starten. Heel belangrijk is het dat bortezomib of een ander hieraan verwant medicament wordt gegeven, omdat dit de meeste kans geeft op verbetering van de nierfunctie (zestig tot zeventig procent). Bij ongeveer dertig procent van de patiënten wordt de nierfunctie weer helemaal normaal. Een gestoorde nierfunctie bij diagnose is een ongunstig symptoom, echter door het gebruik van bortezomib hebben patiënten met nierafwijkingen geen verkorte overleving meer in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Mocht de nierfunctiestoornis blijven bestaan, dan is dit geen beletsel voor het ondergaan van een stamceltransplantatie met eigen stamcellen. De dosering van de chemotherapie (melfalan) die gebruikt wordt als voorbereiding voor de transplantatie moet wel worden aangepast als de nierfunctiestoornis ernstig is.

(Antwoord m.m.v. Henk Lokhorst, hoogleraar hematologie VUmc)

CT-skelet

Door de ziekte van Kahler kunnen ‘haarden’ ontstaan in de botten. Deze kunnen klein zijn, maar ook groot. De medische term voor deze haarden is osteolytische laesies. Osteolyse betekent letterlijk: het oplossen van het bot. Zo’n osteolytische laesie kan door de behandeling ‘uitdoven’, waarbij het evenwicht tussen de osteoclasten en osteoblasten weer hersteld is. De kankercellen zijn dan niet meer actief op deze plek. Op de plek van een dergelijke oude osteolytische haard ontstaat littekenweefsel en ook deels nieuw bot. Maar de haarden blijven als een litteken wel levenslang zichtbaar op CT-skelet. Met een CT-skelet worden de botten van het gehele skelet bekeken, waarbij je goed kan zien of er in het skelet osteolytische laesies (bothaarden) bestaan. 

Wat is dan een PET-CT-scan?

Een PET-CT is een gecombineerd onderzoek; er wordt zowel een PET-scan, als een CT-scan gemaakt. Op een PET-scan kunnen actief delende cellen worden onderscheiden van gezonde, of uitgedoofde cellen. Met de CT-scan zijn de botten te zien, en met de PET-scan de actieve plekken. Deze plekken ‘lichten op’. De scans worden over elkaar heen gelegd door de radioloog of nucleair geneeskundige en kunnen zo gelijktijdig worden beoordeeld.

MRI-scan

Op een CT-skelet kunnen botten goed worden beoordeeld, maar zenuwen zie je niet op deze scan. Wanneer het nodig is ook de zenuwen goed in beeld te brengen, bijvoorbeeld wanneer het vermoeden bestaat dat er vanuit een bothaard druk op zenuwen bestaat, dan kan er gekozen worden voor een MRI. Op een MRI kunnen botten ook beoordeeld worden, maar op een andere manier dan op CT. Wanneer het voornamelijk om beoordeling van de botten gaat, dan heeft de CT-skelet de voorkeur, wat op dit moment dan dus ook de gouden standaard is bij diagnose multipel myeloom.

Achtergrond: Ik hoor soms van andere patiënten dat ze geen botversterkers krijgen, zoals bisfosfonaat, calcium en vitamine D. Maar ik krijg die nog steeds. Hoe zit dat? 

Inger Nijhof, hematoloog,  St. Antoniusziekenhuis, Nieuwegein:
Bij multipel myeloom heb je een verhoogde botafbraak. Deze botafbraak kan geremd worden met een bisfosfonaat (zoals zoledroninezuur) of pamidroninezuur (APD) per infuus. Daarnaast wordt er calcium en vitamine D-suppletie gestart, meestal in een dagelijkse combinatietablet. Het advies is om de tabletten calcium en vitamine D langdurig te continueren, ook nadat het botversterkend infuus reeds gestaakt is, gezien calcium en vitamine D vaak onvoldoende in de voeding zitten. 

De botversterkende therapie met een bisfosfanaat wordt gedurende minimaal 2 jaar gegeven, indien het goed wordt verdragen. Na twee jaar wordt er per persoon overwogen of deze behandeling nog doorgezet zou moeten worden. Dat hangt af van hoe actief de ziekte is en of sprake van botontkalking is. Voor de start van deze behandeling wordt het aangeraden om eerst naar de tandarts voor controle van het gebit te gaan. Want tijdens de behandeling wil je ingrepen aan het gebit zoveel mogelijk voorkomen omdat in zeldzame gevallen er een ontsteking van het kaakbot kan optreden. Je moet om die reden altijd melden dat je bisfosfonaten gebruikt als je bij de tandarts bent. 

Als de ziekte weer opnieuw actief wordt waarbij opnieuw anti-myeloombehandeling nodig is, wordt ook vaak het botversterkend infuus weer hervat, gedurende opnieuw twee jaar.

(Hematon Magazine 40 – 2023)