Behandeling bij CML

Doelgerichte therapie probeert (net als chemotherapie) de groei van de tumor tegen te gaan. Het vernieuwende aan doelgerichte therapie is dat het specifiek aangrijpt op de ontspoorde processen in de kwaadaardig geworden cellen. Het laat de andere cellen min of meer met rust. De behandeling is anders dan een chemotherapie, want het medicijn grijpt heel precies aan op het stukje van de kwaadaardige cel dat defect is.

Er zijn verschillende medicijnen die ingezet worden bij een doelgerichte therapie. Ze remmen het BCR-ABL-eiwit en worden ook tyrosinekinaseremmer (TKI) genoemd. De stofnamen in de medicijnen zijn imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib en asciminib.  Ze hebben allemaal ook een merknaam.

De hematoloog beslist samen met jou welke TKI je krijgt. Bij de keuze wordt rekening gehouden met kenmerken van de ziekte en eventuele andere aandoeningen die je hebt. Volgens de huidige richtlijnen kan gestart worden met imatinib, bosutinib, dasatinib of nilotinib. Ponatinib en asciminib worden alleen gegeven als andere TKI's niet werken. 

Door de TKI’s zijn de vooruitzichten van mensen met CML sterk verbeterd. Voorheen overleden veel patiënten aan de gevolgen van de ziekte of door complicaties van de behandeling. Mensen die goed reageren op de behandeling met TKI’s hebben een zo goed als normale levensverwachting. Omdat er kleine restjes van de ziekte aantoonbaar blijven, moeten de TKI’s in veel gevallen levenslang worden ingenomen. We vertellen later op deze website wie misschien de behandeling uiteindelijk kan staken.

Het is belangrijk dat je trouw je medicijnen inneemt.

CML is een chronische aandoening. Genezing is alleen mogelijk door een stamceltransplantatie. Hierbij worden je eigen beenmergstamcellen vervangen door stamcellen van een donor. Dit is niet zonder risico’s, omdat na transplantatie een kans is op infecties en zogeheten omgekeerde afstotingsziekte (graft-versus-host-ziekte). Download hier het patiëntenboekje over graft-versus-host.

Stamceltransplantatie wordt ingezet bij patiënten met een blastenfase van CML, patiënten met resistentie tegen meerdere TKI’s en heel soms bij patiënten die echt geen enkele van alle TKI’s verdragen. De arts beoordeelt of deze behandeling geschikt voor je is. 

Gelukkig zijn TKI’s meestal zeer effectief en is een stamceltransplantatie nog maar zelden nodig voor CML.

Meestal zorgt de behandeling met doelgerichte therapie ervoor dat de CML wordt teruggedrongen. Maar de medicijnen kunnen ook vervelende bijwerkingen hebben. Omdat je ze elke dag moet innemen, kunnen de bijwerkingen erg vervelend zijn. Praat met je arts over deze bijwerkingen, ook als ze niet ernstig zijn of als je niet zeker bent of de bijwerkingen komen door de medicijnen.

Bij veel patiënten worden bijwerkingen van TKI’s in de loop van enkele weken tot maanden minder ernstig. Soms is het goed om even aan te zien. Om de periode te overbruggen, kan er symptoomverlichtende medicatie worden gegeven. 

Tegen de bijwerkingen zijn er zalfjes bij huidreacties, middelen tegen jeuk, maagzuurremmers, en middelen om het ontlastingspatroon te regelen. Sommige bijwerkingen van TKI’s zijn ernstiger. Bijvoorbeeld vocht achter de longen bij dasatinib of versnelde aderverkalking door nilotinib of ponatinib. Ook leverafwijkingen door bosutinib kunnen ernstig zijn. Hierop moeten mensen die deze middelen gebruiken streng gecontroleerd worden. 

Bijwerkingen kunnen de reden zijn om de dosis te verlagen of om over te stappen op één van de andere middelen. Stop niet uit jezelf met de medicatie, overleg altijd met de hematoloog.

Dat een ernstige ziekte als CML behandeld kan worden met medicijnen in plaats van met chemotherapie is een goede ontwikkeling. Het is wel een probleem dat je de pillen dag in, dag uit moet innemen. Dat gaat soms mis; patiënten vergeten af en toe hun pillen in te nemen, anderen hebben last van bijwerkingen en slaan om die reden af en toe een pil over. Er zijn zelfs patiënten die af een toe een ‘drug holiday’ nemen; even een weekje geen gedoe. 

Het is niet goed om de pillen over te slaan of ze te vergeten. Drie of meer keer per maand een pil niet nemen, verkleint de kans dat de behandeling aanslaat. Elke dag je medicatie innemen is dus belangrijk. Er zijn diverse hulpmiddelen in de handel zoals medicijndozen, met of zonder attentiesignaal, en alarmeringshorloges.

Het is belangrijk om te controleren of de CML goed reageert op de behandeling. Daarvoor is frequent bloedonderzoek nodig en soms een extra beenmergonderzoek. In het begin krijg je elke een of twee weken een bloedonderzoek. In een latere, stabiele fase hoeft dat nog maar eens per drie tot zes maanden. 

Er zijn drie manieren om te beoordelen of de behandeling goed aanslaat: 

1. Het controleren van de bloedcelgetallen. Zijn de hoeveelheden witte bloedcellen, rode bloedcellen en bloedplaatjes weer normaal? Als dat zo is, noemen we dat een complete hematologische respons.
2. Het meten van het BCR-ABL. Dalen de BCR-ABL-waarden in het bloed? Als het niveau hiervan daalt heet dat een moleculaire respons. Meer over de PCR-test
   Welke waarden moet de PCR-test bereiken? Lees meer over controles en mijlpalen.
3. Het controleren van de chromosomen. Is het Philadelphia-chromosoom nog in de beenmergcellen te vinden? Als alle chromosomen genormaliseerd zijn dan heet dat een complete cytogenetische respons.

Geen effect op de behandeling 

Sommige CML-patiënten reageren niet goed op de behandeling. Zij lopen het risico op het ontstaan van een acute fase van de ziekte. In die (zeldzame) gevallen is een intensievere behandeling nodig, zoals chemotherapie gevolgd door een stamceltransplantatie. 

Als je niet voldoende reageert op de behandeling, zijn er de volgende mogelijkheden: 

• De behandeling wordt nog even ongewijzigd doorgezet, want soms duurt het wat langer voor de behandeling aanslaat. Strikte therapietrouw en een frequente controle op verdere respons is belangrijk;
• De dosering van de gebruikte TKI wordt verhoogd als blijkt dat de concentratie van de TKI in je bloed te laag is;
• Je start met een andere TKI. 

Veilig stoppen van een behandeling met een TKI

Een aantal mensen met CML reageert zo goed op de CML-medicijnen dat er in hun bloed bijna of helemaal geen BCR-ABL meer aantoonbaar is. In de afgelopen jaren is duidelijk geworden dat een deel van hen de TKI kan stoppen zonder dat de leukemie terugkomt. Bijzonder is dat de ziekte vaak wel op een laag niveau meetbaar blijft. Er wordt daarom niet van echte genezing gesproken, maar wel van ‘therapievrije remissie’, dus onderdrukte ziekte zonder medicatie. 

Welke mensen met CML kunnen stoppen met TKI?

Om te stoppen met TKI’s moet je aan een aantal voorwaarden voldoen. 

• Je ziekte heeft zich altijd in de chronische fase bevonden. Je mag geen hoog risicokenmerken gehad hebben of een blastencrisis doorgemaakt hebben.
• Je hebt altijd goed gereageerd op je medicatie. Het is nooit nodig geweest om over te stappen naar een andere TKI, omdat je er onvoldoende op reageerde. Ben je ooit overgestapt naar een andere TKI wegens bijwerkingen? Dat is geen bezwaar. 
• Je slikt minstens drie jaar een TKI, maar het liefst nog langer (zes jaar of meer). 
• In het jaar voor je stoppoging, maar liefst nog langer (drie jaar of langer), was je BCR-ABL 0,01% of minder op de Internationale Schaal. 
• Je wordt begeleid door een hematoloog met kennis van specifieke aandachtspunten voor TKI-stoppogingen. 

In individuele gevallen kan afgeweken worden van deze voorwaarden, bijvoorbeeld bij ernstige bijwerkingen of zwangerschap.

Een nieuwe ontwikkeling is dat met gebruik van zogeheten digitale druppel PCR-techniek de restwaarde van het BCR-ABL bepaald kan worden. Met deze uitslag kan mogelijk een betere inschatting gemaakt worden van de succeskans van een stoppoging. Ook kan deze uitslag gebruikt worden om de timing van de stoppoging te bepalen. 

Wat gebeurt er na stop van een TKI?

Als je gestopt bent met een TKI wordt eenmaal per vier weken de PCR-waarde van het BCR-ABL gecontroleerd. Blijft die waarde 0,1 procent of minder, dan is er geen probleem. Als de waarde boven de 0,1 procent stijgt, moet je weer behandeld worden.

Het BCR-ABL stijgt omdat het aantal leukemiecellen toeneemt. Dat gebeurt al voordat er weer leukemie zichtbaar wordt. Daardoor blijft de ziekte altijd diep onderdrukt; de terugval mag alleen op moleculair niveau te zien zijn aan de hoeveelheid abnormaal DNA. Er keert dus geen leukemie terug, het aantal cellen is nog niet toegenomen. Als er opnieuw met medicatie moet worden begonnen, wordt de diepe remissie altijd snel weer bereikt.  

Veel mensen met CML voelen zich beter na een stop van de TKI. Maar bij een derde van de stoppende patiënten treedt een zogeheten ‘onthoudingssyndroom’ op. Ze hebben tijdelijke spier- en gewrichtspijn. De klachten verdwijnen na enkele weken tot maanden. Vaak kun je de klachten met pijnstillers voldoende onderdrukken. Heel soms moet je tijdelijk prednison slikken. 

Kans op succes na stoppen met een TKI

Gemiddeld kan ongeveer de helft van de CML-patiënten die aan de genoemde voorwaarden voldoen, hun TKI stoppen zonder terugval. Het is (nog) niet met volledige zekerheid te voorspellen welke patiënten succesvol kunnen stoppen. 

Wel is het zo dat hoe langer een behandeling met een TKI is gegeven en hoe langer de patiënt in diepe remissie is, hoe groter de kans is dat de stoppoging succesvol is. Daarom is het algemene advies de behandeling zes jaar vol te houden voordat je een stoppoging doet. De succeskans stijgt van 40 procent na drie jaar voorbehandeling tot circa 65 procent na 6 jaar voorbehandeling. 

Er wordt onderzoek gedaan of er beter voorspeld kan worden wie wel en wie niet succesvol kan stoppen. Het eerste onderzoek is meting van de BCR-ABL restwaarde met een zeer gevoelige PCR-methode, digitale druppel PCR genaamd. Het tweede onderzoek kijkt naar de voorspellende waarde van de reactie op een vaccinatie tegen een bepaalde bacteriesoort, de pneumokokken-bacterie. Sommige CML-patiënten reageren minder goed op dat vaccin. Het vermoeden bestaat dat die groep ook vaker terugvalt na een stop.

Terugval na het stoppen met een TKI

Als de BCR-ABL tot boven de 0,1 procent stijgt, moet de TKI-behandeling hervat worden. Dit zal meestal de eerder gebruikte TKI zijn, maar het kan ook een andere zijn. Uit alle onderzoeken tot nog toe, waarbij meer dan tweeduizend patiënten gestopt zijn, bleek dat patiënten opnieuw in diepe remissie komen als ze weer een TKI gaan slikken. Een stoppoging is dus veilig, mits voldaan is aan de genoemde voorwaarden voor patiëntselectie en begeleiding bij de stoppoging.

Er is nog beperkte ervaring met een tweede stoppoging. Tot nog toe wordt ervan uitgegaan dat een patiënt na een mislukte stoppoging de TKI levenslang zal moeten blijven gebruiken. Toch zijn er onderzoeken gaande naar de mogelijkheid van een tweede stoppoging. Het zou kunnen dat het dan toch lukt om definitief van de medicatie af te komen.

• Welke late effecten kunnen er optreden met een TKI?
  De behandeling met TKI's wordt sinds 20 jaar gegeven aan mensen met CML. De meeste bijwerkingen zijn mild van aard. Dat wil niet zeggen dat ze niet vervelend zijn, maar ze zijn meestal niet gevaarlijk.  

  Helaas zijn niet alle bijwerkingen helemaal ongevaarlijk. Bijvoorbeeld verhoogde bloeddruk in de longslagader. Dat geeft kortademigheid en wordt soms gezien bij gebruik van dasatinib en bosutinib. Het kan snel, maar ook jaren na de start van de behandeling optreden. Problemen met aderverkalking van de bloedvaten, waardoor hartinfarcten, beroertes en afsluitingen van bloedvaten van de benen ontstaan, komen vaker voor bij nilotinib en bij ponatinib, en in mindere mate, met dasatinib. Daarom is bij gebruik van die middelen het noodzakelijk dat je niet rookt en gezond eet. Bij een verhoogd cholesterolgehalte is soms een behandeling nodig. Ponatinib en nilotinib kunnen ook het bloedsuikergehalte verhogen waardoor suikerziekte ontstaat. Bloeddrukverhoging komt ook regelmatig voor bij gebruik van TKI; daarom moet je bloeddruk geregeld gecontroleerd worden.  

  De specifieke bijwerkingen van de verschillende middelen maken dat ze niet voor iedereen geschikt zijn. Mensen die al problemen met hun bloedvaten hebben, zullen bij voorkeur geen nilotinib of ponatinib voorgeschreven moeten krijgen. 

• Welke controles zijn aan te bevelen?
  Vanwege de bijwerkingen die kunnen ontstaan, moet er extra aandacht voor de risicofactoren zijn. Als je als CML- patiënt nilotinib, dasatinib en ponatinib gebruikt, moet het cholesterolgehalte, het glucosegehalte en de bloeddruk geregeld gecontroleerd worden en zo nodig medicatie gegeven worden.